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减肥研究新突破,三大制药巨头同时发现一个有效作用靶点

来源:医谷    时间:2017-09-05    阅读量:

 
 
随着生产力的不断进步,生活水平的极大改善,以及工作压力的不断增强导致的不规律作息等种种因素带来的肥胖问题,已成为摆在人类面前的又一难题!
 
据外媒报道,一项有关超重和肥胖带给儿童和成年人影响的研究表明,全球有超过20亿人受到与肥胖有关的健康问题的困扰,占全球总人口的30%,同时,研究表明,全球人口中因肥胖而罹患心血管疾病、糖尿病或各种癌症并致死的比例正在不断上升。
 
此前,美国FDA曾批准了包括Orlistat、Qsymia等在内的几款减肥药上市,然而不可忽视的是,这几款药物均有比较严重的副作用,且只能帮助病人平均减掉5%到8%的体重,因此,寻找更有效更好的方法来解决肥胖问题,已变得越来越迫切。
 
近日,《自然医学》(Nature Medcine)同时刊登了来自礼来、强生、诺和诺德三家制药巨头研究人员的三篇文章,明确指出GFRAL是GDF15的高亲和力受体,在减少摄食和降低体重机制中发挥着核心作用。
 
这是科学家们首次确定GDF15调节体重的核心机制和关键受体,也就是说,靶向增强GDF15-GFRAL信号通路介导的摄食抑制,可以有效治疗饮食导致的肥胖。
 
GDF15作为减肥剂的潜力最初是由悉尼圣文森特医院的免疫学家和医生Samuel Breit发现的,他发现在晚期前列腺癌患者和小鼠的肿瘤性厌食症中,GDF15蛋白质水平比正常人高出10到100倍,这就是为什么很多晚期癌症患者异常消瘦,GDF15就是其罪魁祸首,它可在无任何明显副作用的情况下帮助小鼠、大鼠和猴减肥。
 
那GDF15究竟如何发挥抑制摄食和减少体重的作用?这就需要找到GDF15的受体,对此,三家药企的研究团队分别做了很多试验来验证。
 
礼来研究团队通过免疫沉淀技术,发现GDF15仅与标记GFRAL的细胞裂解物结合,且可紧密结合于高表达GFRAL的细胞。
 
强身研究团队则利用细胞芯片技术测试了4493个膜蛋白,找到了其中5个可能与GDF15结合的“嫌疑对象”,然后利用荧光激活细胞分选系统逐一测试,发现只有表达GFRAL的细胞可以与GDF15特异性结合。
 
诺和诺德研究团队先是找到了可以表达跨膜蛋白细胞外域的2762个序列,然后通过次级免疫荧光及流式细胞仪技术进行观察,发现CDF15只与表达GFRAL的细胞结合。
 
在锁定GFRAL之后,研究人员猜想,GFRAL或许是CDF15的依赖性受体,并在抑制摄食和降低体重过程中发挥关键作用。
 
为了证明GFRAL是GDF15助力减肥所必需的关键因素,诺和诺德研究团队创造了一系列不能产生该受体的小鼠,然后将其与正常小鼠进行比较。当喂食高脂肪饮食16周后,所有的小鼠体重都增加了一倍,约20至40克。该团队连续4周每天注射GDF15的正常小鼠的食物摄取量确实逐渐减少,且其体重减少了约5至10克(占体重的相当大比例),而缺乏GFRAL受体的小鼠在给予GDF15后没有减少任何重量。
 
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GFRAL作用于GDF15
 
而强生研究团队和礼来研究团队也分别尝试敲除小鼠GFRAL基因,在为小鼠注射GDF15后,结果均显示,所有小鼠均未出现摄食减少和体重减轻。此外,礼来研究团队还通过单克隆抗体抑制GDF15与GFRAL的相互作用,也得到了相同的结论。
 
因此,以上多个试验得出了一个相同的结论,即GFRAL是GDF15的受体,具有抑制饮食的作用,从而导致体重减轻。
 
有分析人士预计,基于GDF15的药物与现有或未来的肥胖治疗相结合将是最有效的减肥方法。
 
对此,波士顿马萨诸塞州总医院的肥胖医学医师W. Scott Butsch也表示了相同的观点,他指出,肥胖是一种复杂的疾病,没有统一的治疗方法,联合治疗才是未来治疗肥胖最好的方法。比如,将抑制食欲的GDF15与促进新陈代谢的另一种药物协同服用,可能会更好更合理地帮助肥胖患者减轻体重。
 
不过,GDF15也可能出现副作用,由于它作用于大脑呕吐诱导中心,可能引起呕吐症状,华盛顿大学研究食欲调节的神经科学家Richard Palmiter也指出:基于GDF15的药物确实可能让人感到恶心。
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